一、制藥用水系統(tǒng)概述

制藥用水是制藥生產(chǎn)過程的重要原料，參與了整個(gè)生產(chǎn)工藝過程，包括原料生產(chǎn)、分離純化、成品制備、洗滌、清洗和消毒等。因此，在制藥生產(chǎn)過程中，制藥用水系統(tǒng)是至關(guān)重要的組成部分。制備制藥用水的目的是減少或消滅潛在的污染源。

從廣義角度分類，制藥用水主要分為原料水和產(chǎn)品水。原料水特指制藥生產(chǎn)工藝過程中使用的水；產(chǎn)品水特指按制藥工藝生產(chǎn)的包裝成品水。本文中討論的制藥水特指“原料水”。

從功能角度分類，制藥用水系統(tǒng)主要由制備單元、儲(chǔ)存與分配單元兩部分組成。制備單元主要指純化水機(jī)、高純水機(jī)，蒸餾水發(fā)生器和純蒸汽發(fā)生器。儲(chǔ)存與分配單元主要包括儲(chǔ)存單元、分配單元和用點(diǎn)管網(wǎng)單元。

二、GMP對制藥用水的要求

GMP是英文Good Manufacturing Practice的簡稱，即“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”，它是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，注重在生產(chǎn)過程中實(shí)施對產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生安全的自主性管理，要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運(yùn)輸、質(zhì)量控制等方面按國家有關(guān)法規(guī)達(dá)到衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范，幫助企業(yè)改善生產(chǎn)環(huán)境，及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中存在的問題并加以改善。

2.1.1 中國新版GMP對制藥用水的要求

中國新版GMP中對制藥用水有明確的規(guī)定，具體如下： “第九十六條  制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。

第九十七條  水處理設(shè)備及其運(yùn)輸系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量要求。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。

第九十八條  純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。

第九十九條  純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存盒分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

第一百條  應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。

第一百零一條  應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。

2.1.2  電導(dǎo)率測定法

電導(dǎo)率是表征物體導(dǎo)電的物理量，其值為物體電阻率的倒數(shù)，單位是S/cm或μS /cm。

純水中的水分子也會(huì)發(fā)生某種程度的電離而產(chǎn)生氫離子與氫氧根離子，所以純水的導(dǎo)電能力盡管很弱，但也具有可測定的電導(dǎo)率。水的電導(dǎo)率與水的純度密切相關(guān)，水的純度越高，電導(dǎo)率越小，反之亦然。當(dāng)空氣中的二氧化碳等氣體溶于水并與水相互作用后，便可形成相應(yīng)的離子，從而使水的電導(dǎo)率增高。當(dāng)然，水中含有其他雜質(zhì)離子時(shí)，也會(huì)使電導(dǎo)率增高。另外，水的電導(dǎo)率還會(huì)與水的pH值和溫度有關(guān)。

2.1.3  總有機(jī)碳測定法

總有機(jī)碳是指水體中溶解性和懸浮性有機(jī)物含碳的總量。水中有機(jī)物的種類很多，目前還不能全部進(jìn)行分離鑒定，常以TOC表示。TOC是一種快速鑒定的綜合指標(biāo)，它以碳的數(shù)量表示水中含有有機(jī)物的總量。但由于TOC不能反映水中有機(jī)物的種類組成，因而不能反映總量相同的總有機(jī)碳所造成的不同污染后果。測定總有機(jī)碳是為了檢查制藥用水中有機(jī)碳總量，用意間接控制水中的有機(jī)物含量。TOC通常作為評價(jià)水體有機(jī)物污染程度的重要依據(jù)?？傆袡C(jī)碳檢查也被用于制水系統(tǒng)的流程控制，如監(jiān)控凈化和輸水等單元操作的效能。

TOC測定主要原理為：將樣品進(jìn)行氧化，使水中有機(jī)物分解成CO2，然后檢測CO2來間接得到TOC值。

2.1.4  微生物限度相關(guān)要求

水系統(tǒng)中的微生物一般浮游于水中或附著在罐壁或管壁上。附著于罐壁或管壁時(shí)稱其為“生物膜”，它能持續(xù)脫落微生物菌。因此，當(dāng)系統(tǒng)產(chǎn)生生物膜后，其污染呈不均勻性，樣品也就有可能不能代表污染的菌型或數(shù)量。

三、制藥用水系統(tǒng)的組成

3.1.1 原水箱

原水箱是預(yù)處理的第一個(gè)單元，一般設(shè)置一定體積的緩沖水罐，其體積的配置需要與系統(tǒng)產(chǎn)量相匹配，具備足夠的緩沖時(shí)間并保證整套系統(tǒng)的穩(wěn)定運(yùn)行。緩沖裝置的材質(zhì)有多種選擇。由于罐體的緩沖時(shí)間會(huì)造成水流的流速較慢，存在產(chǎn)生微生物繁殖的風(fēng)險(xiǎn)，所以需要采取一定的措施避免市政水或其他原水進(jìn)入制水系統(tǒng)可能產(chǎn)生的微生物繁殖的風(fēng)險(xiǎn)。一般建議在進(jìn)入緩沖罐前添加一定量的次氯酸鈉溶液。

3.1.2  多介質(zhì)過濾器

當(dāng)原水濁度滿足不了后續(xù)處理設(shè)備的進(jìn)水標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，預(yù)處理系統(tǒng)應(yīng)設(shè)機(jī)械過濾器，否則會(huì)影響后續(xù)處理設(shè)備的正常運(yùn)行。多介質(zhì)過濾器大多填充石英砂、無煙煤等，其作用主要是利用薄膜過濾、滲透過濾及接觸過濾作用，去除水中的大顆粒雜質(zhì)、懸浮物、膠體等。

多介質(zhì)過濾器日常維護(hù)比較簡單，此種處理工藝在國內(nèi)有廣泛的應(yīng)用，其運(yùn)行成本也相對較低，只需要在自控程序設(shè)置上進(jìn)行定期反洗，將截留在濾料孔隙中的雜質(zhì)排出，即可恢復(fù)多介質(zhì)過濾器的處理效果。不過，由于進(jìn)水水質(zhì)的波動(dòng)對多介質(zhì)過濾器的運(yùn)行狀態(tài)會(huì)有比較大的影響，通常會(huì)設(shè)置一個(gè)手動(dòng)啟動(dòng)反洗功能。一般情況下反向沖洗液可以采用清潔的原水，通常以3~10倍設(shè)計(jì)流速?zèng)_洗約30min，反向沖洗后，再以操作流方向進(jìn)行短暫正向沖洗使介質(zhì)床復(fù)位。

3.1.3  活性炭過濾器

活性炭過濾器主要是通過活性炭表面毛細(xì)孔的吸附能力去除水中的游離氯、微生物、有機(jī)物以及部分重金屬等有害物質(zhì)，達(dá)到除味除色的目的，以防止它們對反滲透膜系統(tǒng)造成影響。過濾介質(zhì)通常由顆粒活性炭（如椰殼、褐煤或無煙煤）構(gòu)成的固定層。經(jīng)過處理后的出水余氯應(yīng)小于0.1mg/L。對水中TOC和余氯的吸附能力是活性炭最主要的考察指標(biāo)，同時(shí)，從前端處理單元泄漏過來的少量膠體物也可以被活性炭吸附。當(dāng)活性炭過濾吸附趨于飽和時(shí)，需對活性炭過濾器進(jìn)行及時(shí)沖洗。

3.1.4  軟化器

軟化器的重要功能是去除水中的硬度，如鈣離子、鎂離子。軟化器通常由盛裝樹脂的容器、樹脂、閥或調(diào)節(jié)器以及控制系統(tǒng)組成。軟化原理主要是通過鈉型的軟化樹脂來對水中的鈣離子、鎂離子進(jìn)行離子交換，從而把其去除，以防止鈣、鎂等離子在RO膜表面結(jié)垢。通常情況下，軟化器出水硬度能達(dá)到小于1.5mg/L。

軟化樹脂對重金屬的污染比較敏感，個(gè)別地區(qū)的市政水中可能有鐵離子和錳離子超標(biāo)的情況，那么就需要在軟化器之前對這些離子進(jìn)行處理。

3.1.5 超濾裝置

超濾裝置屬于膜過濾法，可取代機(jī)械過濾器、活性炭過濾器和軟化器等，直接與反滲透裝置進(jìn)行組合，該系統(tǒng)可適應(yīng)較大范圍的進(jìn)水水質(zhì)變化，濁度小于50FTU的情況下均可使用，且產(chǎn)水水質(zhì)較好，產(chǎn)水SDI（污染指數(shù)）值小于3。超濾的使用可以更有效地保護(hù)反滲透裝置，使反滲透膜免受污染。

3.1.6納濾

納濾是一種介于反滲透和超濾之間的壓力驅(qū)動(dòng)膜分離方法，納濾膜的理論孔徑是1nm。納米膜有時(shí)被稱為“軟化膜”，能去除陰離子和陽離子，較大陰離子（如硫酸鹽）要比較小陰離子（氯化物）更易去除。

3.1.7微濾

微濾是用于去除細(xì)微粒和微生物的膜工藝。在微濾工藝中沒有廢水流產(chǎn)生。如果濾芯的尺寸相同，微濾器的殼體是可以通用的，只不過是濾芯的材料和孔徑不同。在最終過濾的過濾器中，孔徑的大小通常是0.04~0.45um。微濾應(yīng)用的范圍很廣，包括不進(jìn)行最終滅菌液的無菌過濾。

3.1.8  反滲透系統(tǒng)

自從20世紀(jì)50年代末至60年代初期，反滲透（Reverse Osmosis,RO）技術(shù)產(chǎn)品開始商品化投放市場。反滲透是最精密的膜法液體分離技術(shù)，反滲透膜是一種只允許水分子通過而不允許溶質(zhì)透過的半透膜，能阻擋所有溶解性鹽及相對分子質(zhì)量大于100的有機(jī)物。醋酸纖維素反滲透膜脫鹽率一般可大于95%，反滲透復(fù)合膜脫鹽率一般大于98%。

3.1.9  電去離子系統(tǒng)

電去離子系統(tǒng)簡稱EDI系統(tǒng)，該系統(tǒng)也是一種離子交換系統(tǒng)。這種離子交換系統(tǒng)使用一個(gè)混合樹脂床，采用選擇性的滲透膜，其主要功能是為了進(jìn)一步除鹽。電去離子系統(tǒng)在工藝過程中，驅(qū)動(dòng)力為恒定的電場，使水中的無機(jī)離子和帶電的粒子遷移。陰離子向正電極（陽極）移動(dòng)，而陽離子向負(fù)極移動(dòng)，離子擇性的滲透膜確保只有陰離子能夠到達(dá)陽極，且陽離子能夠到達(dá)陰極，并遷移防止方向顛倒。